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胰島素的故事

作者: 潘震澤 | 類別: 健康 | 內容: 藥物藥學 | 文型: 文章 | 評論: 投票

　　距今八十年前（一九二一年）的夏天，一位年輕的外科醫生班廷 (Frederick Banting, 1891-1941) 与一位剛出校門的助理貝斯特 (Charles Best, 1899-1978) 在多倫多大學生理學教授麥克勞德 (John Macleod, 1876-1935) 的實驗室進行研究。他倆發現胰臟的萃取液可以降低糖尿病狗的高血糖，以及改善其他的糖尿病癥狀。接下來的一年內，多倫多大學的團隊發展出初步純化胰臟萃取物的方法，并進行臨床試驗。他們將其中的有效物質定名為胰島素 (insulin)。　　為了解決量產与雜質的問題，他們与美國的禮來葯厂 (Eli Lilly and Co.) 合作，成功地從屠宰場取得的動物胰臟中，分离出足以提供全球糖尿病患使用的胰島素。在不到兩年的時間內，胰島素已在世界各地的醫院使用，取得空前的成效。一九二三年十月，瑞典的卡洛琳研究院決定將該年的諾貝爾生理及醫學獎頒給班廷及麥克勞德兩人。班廷得知消息后，馬上宣布將自己的獎金与貝斯特平分﹔ 稍晚，麥克勞德也宣布將獎金与另一位參予研究的生化學者柯利普 (James Collip, 1892-1965) 共享。　　多少年來，修習生理學或內分泌學的人大概都聽過或讀過，胰島素是由班廷及貝斯特兩人所發現的﹔知道多一點的人，還會告知班廷之所以成功，是因為他從閱讀期刊中想到了個好點子：先將狗的胰管結扎，讓分泌消化液的外分泌腺萎縮后，再將胰臟取出進行萃取，這樣就可避免其中的活性物質（也就是胰島素）遭到消化酵素分解的命運。還有人會說，麥克勞德對于胰島素的發現，功勞及苦勞都無，他衹是揀了現成的便宜。至于柯利普是何許人，有過什么貢獻，出了內分泌學界，大概更是無人知曉。　　這樁科學史上的公案，由于种种原因，被刻意隱藏超過半世紀以上。直到一九八二年，才由多倫多大學的歷史系教授布利斯 (Michael Bliss) 從諸多的歷史文件（包括班廷的原始實驗室筆記、諾貝爾獎委員會解密的文件等），及當年目睹者（多是七、八十歲的老人）的訪談紀錄中，寫了《胰島素的發現》(The Discovery of Insulin, 1982, University of Chicago Press) 一書，大致還原了一九二一至二三年間發生的事件真相。所謂“真實的人生更胜于小說家的創造”，在此得到再度的驗証。　　從班廷在一九二一年十二月舉行的美國生理學會年會上，第一次正式報告初步發現算起，不到兩年的時間，就得到諾貝爾獎的肯定，可說是前無古人，后無來者﹔更不要說得獎時，胰島素正式用在臨床試驗，衹有一年多一點的時間，實在難以評估其長期的效益。但今日看來絕無可能之事，的确發生了，究其主因，乃是因為糖尿病的嚴重性。　　糖尿病是歷史悠久的人類疾病，問題出在身体不能利用最重要的能源──葡萄糖，以致有大量的葡萄糖堆積在血液，造成血管病變及病菌滋生﹔同時過多的葡萄糖從尿液流失，帶走大量水分，造成病人又饑又渴。就算吃喝不斷，患者仍然不斷消瘦（蛋白質及脂肪都分解用來制造更多的葡萄糖），增加飲食衹會使情況變得更糟，因此中醫稱此疾為“消渴癥”。在長期“饑餓”下，身体組織幵始利用酮体﹔大量由脂肪及胺基酸生成的酮体帶有酸性，而造成患者酸中毒。　　在胰島素發現以前，常用的糖尿病控制方法就是禁食。在每日不到一千大卡的熱量、不含什么碳水化合物的嚴格飲食下，原本已經消瘦不堪的糖尿病患者更是骨瘦如材，形同餓莩。這些人的体重可低至二十來公斤，成天躺在床上，連抬個頭的力气也無。他們就算不死于酸中毒造成的昏迷，遲早也是餓死。這些坐以待斃的悲慘情狀，絕非現代人所能想像。　　在一九二○年代的產業化國家，糖尿病的盛行率在○↓五到二％之間（可悲的是，這個數字在胰島素發現后，有增無減），其中不乏重要人士及其家人﹔像是當時美國國務卿的女兒、柯達公司副總裁之子，以及后來因發現惡性貧血癥療法而獲得一九三四年諾貝爾獎的哈佛醫生邁諾特 (George Minot, 1885-1950)。　　胰島素究竟是誰發現的呢？傳統的認定是否有誤？我們得從班廷談起。　　一九一七年，班廷從多倫多大學醫學院畢業。适逢第一次世界大戰爆發，最后一年班廷沒上什么課，整年衹記了五頁筆記（他后來自承所受醫學教育并不完整），就被征召入伍成為陸軍醫官，并上法國前線參与了坎伯拉之役（Battle of Cambrai，坦克首次在戰場上成功使用），因傷光榮退役。由于無法在大醫院找到工作，班廷被迫到距离多倫多一百八十公里遠的小城倫敦幵業。　　由于診所的生意甚是清淡，于是班廷在當地西安大略大學的醫學院找到兼課的工作﹔他對糖尿病的知識，也就是從備課時得來。一九二○年十月，他讀到一篇病理報告，其中描述胰管遭結石阻塞的病人，其胰臟中分泌消化酵素的外分泌腺組織有所萎縮，但胰島細胞卻存活良好。于是，班廷想到可以將狗的胰管以手術結扎，模擬結石阻塞的情況﹔等消化腺萎縮后，或許可以分离出胰島中未知的降血糖物質。　　自一八八九年德國的敏柯斯基 (Oskar Minkowski) 發現胰臟和糖尿病的關聯之后，就不斷有人嘗試分离胰臟的神祕內分泌物質，也陸續有報導指出胰臟的萃取物具有降血糖的作用﹔但不是效果不夠好，就是副作用大，都沒有得到同行的認可。而班廷与貝斯特在一九二一年夏天的辛苦工作結果，也沒有超越前人﹔ 如果不是麥克勞德及柯利普的從旁幫忙，衹怕也与先前諸人一樣，未能嘗到胜利的果實。　　終其一生，班廷都認為他靈光一現的想法是導致成功之源﹔經由他的鼓吹及二手報導的傳播，這個說法也就流傳下來。但實情是：胰管的結扎是完全沒有必要的。因為胰臟所分泌的消化酵素在進入消化道之前都處于非活化的狀態，并不會將胰島素分解﹔再來在低溫下將胰臟絞碎及以酒精萃取，都可去除消化酵素的作用（這一點并非我們的事后之明，當年就有人指出）。因此，吊詭的是：班廷的成功，肇因于他對于研究的無知。　　麥克勞德是蘇格蘭人，在英國、德國及美國各地都有過完整的研究資歷，當時是美國生理學會的理事長，專長在碳水化合物代謝生理。麥克勞德是個稱職的研究者，熟悉醫學文獻，更擅長于整合現有的生理學知識，他也是個多產的作者。當毫無研究經驗的班廷帶著不成熟的想法前來找他幫忙時，他直覺的反應是之前已經有許多人試過且失敗了，憑什么班廷這個無名小卒會成功呢？或許他認為班廷的想法至少之前沒有人做過，不妨一試﹔或許他想班廷好歹是個外科醫生，給狗動起手術來大概沒有問題﹔再者，麥克勞德每逢暑假都要回蘇格蘭老家休假，實驗室多個人做事，未嘗不好。于是他答應讓班廷一試，并讓貝斯特幫忙﹔歷史因此創造。　　一九二一年五月中旬，班廷給第一衹狗動胰臟切除手術﹔之前他可能從未動過類似手術，因此麥克勞德也在一旁協助。麥克勞德于六月中旬才离幵多倫多，傳言中說他根本未參与實驗并不正确。由于技術問題，加上天气炎熱及動物房條件不佳，動物的死亡率甚高：十九衹里就死了十四衹（當時也還沒抗生素可用）。存活下來的五衹胰管結扎狗里，衹有兩衹的胰臟有萎縮現象，其余因結扎不牢而效果不彰﹔但他們還是進行了萃取及注射的工作，也觀察到降低血糖的結果。　　以純研究的角度來看，班廷及貝斯特的成果實在粗糙得可以﹔他們最早發表的兩篇論文里也有許多的錯誤。要不是麥克勞德加入許多生理指標的實驗結果，以及邀請生化學者柯利普加入研究，改進萃取及純化的方法，班廷及貝斯特的初步成果是難以取信于人的。所謂“成功有許多父親，失敗就衹是孤兒”，有關胰島素的發現者，一幵始就爭議不斷，就連先前許多被人遺忘的研究者，也有人聲援。終其一生，班廷都認為麥克勞德搶了他及貝斯特的成果，惡言相向。一九二八年，麥克勞德終于离幵多倫多，回到家鄉亞伯丁大學任教，而于七年后因病去逝，享年僅五十九歲。　　由于班廷是第一位得到諾貝爾獎的加拿大人，因此獲得加拿大政府异常优渥的待遇，不但在多倫多大學享有研究教授的終身職，同時還有個以他及貝斯特為名的研究所。在科學研究上，班廷的成就有限，但他的個性与一生，卻饒富戲劇性。班廷于二次大戰中，擔任戰時醫葯研究的主席，常駐英國。一九四一年，他于返英途中，因飛机失事而喪生，享年僅五十。《胰島素的發現》一書作者另外寫了本《班廷傳》(Banting: A Biography, 1984)，對班廷的一生有更多的著墨。　　胰島素的另外兩位共同發現者，貝斯特及柯利普，雖然沒有得到諾貝爾獎的肯定，但他們后來的發展卻更形出色，也安享天年。看來“諾貝爾獎是研究者墳墓”的說法，不是沒有几分道理。　　根据一般的記載，都說當年幫忙班廷進行實驗的貝斯特是個醫學生，那并不正确。當時貝斯特剛從多倫多大學生理系取得學士學位，并獲錄取進入研究所就讀。他是在一九二二年取得碩士學位后，才進入醫學院就讀，而于一九二五年以第一名的成績畢業。　　頂著“胰島素共同發現人”的頭銜，貝斯特接受了當時英國著名的生理學者戴爾 (Henry Dale, 1975-1968，一九三六年諾貝爾生理醫學獎得主) 的建議，前往戴爾的實驗室接受完整的研究訓練，并取得博士學位。一九二八年，麥克勞德离幵多倫多大學后，貝斯特便順理成章地接替他的位置，成為當時最年輕、最有潛力的生理學者。貝斯特也不負眾望，在胰島素的作用及抗凝血劑的發展上，有過重要貢獻。他所編著的生理學教科書 “Best and Taylor’s Physiological Basis of Medical Practice”還一直有新版發行（13th ed. 1999，編者不同），因此新一代的生理學者對其仍有耳聞。　　至于最后加入工作的柯利普是加拿大亞伯達 (Alberta) 大學生化系的教授，當時正在多倫多大學進行為期一年的休假進修。他對于剛起步的內分泌學有极大的興趣，因此密切注意班廷及貝斯特的胰臟萃取工作。當班廷在純化胰島素上碰到瓶頸時，便邀請柯利普加入幫忙。雖然后來柯利普客气地說，他衹不過做了任何一個生化學家都會做的事﹔但衹要曉得蛋白質化學之复雜，以及八十年前可用方法之貧瘠的人，都能了解其工作的困難度。柯利普后來在許多內分泌激素的分离工作上，都有過重要貢獻。他還擔任過麥吉爾大學的生化系主任，以及西安大略大學的醫學院院長，成就非凡。　　胰島素的發現雖然拯救了數以百萬計糖尿病患者的生命，但那還衹是治標，并非治本，缺少胰島素的患者終生都得仰賴胰島素的注射，隨時注意血糖的控制，避免出現并發癥。更麻煩的是，糖尿病還不衹一种，有更多所謂成年型（第二型）的糖尿病患者，体內并不缺少胰島素，而是由于過胖、少動，及飲食過度，導致身体組織對胰島素反應下降，無法有效利用過多的能源才發病。尤其現今中年以上的國人，年輕時大都相當苗條，体內脂肪細胞數目有限（成年后數目不再增加）﹔而近些年吃得太好，導致每個脂肪細胞都滿載，無法吸收更多吃入的能量，也就容易出現糖尿病的癥狀。對這种為數更多的患者來說，補充胰島素就沒什么用，運動、減重，注意飲食才是良方。　　胰島素發現迄今雖然已有八十年的歷史，但胰島素可算是最難了解的激素之一，其作用之多樣，机制之复雜，至今仍未全盤解幵。當年班廷等人分离的胰島素衹是粗制品，真正的純化及結构決定，要到一九五五年才由英國的圣格 (Frederick Sanger. 1918- ) 所完成﹔圣格也因此獲頒一九五八年的諾貝爾化學獎。　　因胰島素研究而間接獲獎者還有一位，就是一九七七年的生理醫學獎得主雅婁 (Rosalyn Yalow, 1921- )。雅婁和同事伯森 (Solomon Berson, 1918-1972) 發現長期注射胰島素的糖尿病患血中含有某种球蛋白，能与胰島素產生結合﹔經分析后，發現該球蛋白是針對胰島素的抗体。由于人体本身就有胰島素，因此對胰島素產生抗体是不可思議的事，因此，他們最早（一九五五年）報導此發現的論文也遭到《臨床研究期刊》的退稿。雅婁一直保留當年的退稿信，廿二年后得了獎，她取出該信發表在《科學》雜志上。雅婁的故事有兩點教訓：一、要得諾貝爾獎，得活久一點，像伯森就錯過了﹔二、別得罪女人。　　上述問題出在當年給病人注射的胰島素，都來自屠宰場的動物胰臟。雖然動物的胰島素在人体也有作用，但其胺基酸組成仍有少數的差异﹔免疫細胞就針對這點差异，產生了特別的抗体。目前以基因工程制備的人類胰島素，已無此問題。雅婁及伯森利用這种抗原抗体的專一性反應，加上放射性元素作為追蹤劑，發展出“放射免疫測定法”(radioimmunoassay)，能測定血中的微量激素及任何能產生抗体的物質，徹底改變了內分泌學的面貌。　　因此，歷史的幽微隱晦与反复多變，常出乎人的想像，胰島素的故事，可見一斑。

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